口腔癌的發生與口腔長期受到刺激，而產生細胞變性有密切的關係，其中以嚼食檳榔為最主要的原因。其他如：吸菸、喝酒、梅毒、過度陽光照射、長期營養缺陷、口腔衛生不良、長期食用過熱、太辣等刺激性的食物、尖銳的蛀牙、破損的補綴物、製作不當的假牙與牙套…都是造成口腔癌的可能原因。

尤其檳榔中所含的檳榔鹼有促癌能力，是促進細胞變性的主要因子，約有88%的口腔癌患者有長期嚼食檳榔的習慣。抽菸也是造成口腔癌的元兇之一，更有報告顯示抽煙斗的人特別容易罹患唇癌，且研究發現慢性及大量飲酒的習慣亦會增加罹患口腔癌的危險，因此檳榔、菸、酒是誘發口腔癌的三大危險因子。